네이처 뉴로사이언스(Nature Neuroscience)에 4월 24일 발표된 이 연구는
cGAS (cyclic GMP-AMP synthase)라고 불리는 선천적 면역 체계 효소를 억제하면
뉴런이 알츠하이머병의 특징인 피브릴(fibril)로 알려진 다발로
단백질 타우가 축적되는 데 탄력적이 되도록 돕는다
(스포츠피플타임즈) = 코넬대에 따르면 과학자들이 이끄는 전임상 연구에 따르면, 알츠하이머병과 전측두엽 치매에서 공유되는 주요 병원체의 축적에 의해 유발되는 항바이러스 경로의 일부를 표적으로 삼는 것이 언젠가는 인지 저하를 억제하거나 지연시키는 새로운 치료법을 제공할 수 있을 것이라고 말했다.
네이처 뉴로사이언스(Nature Neuroscience)에 4월 24일 발표된 이 연구는 cGAS (cyclic GMP-AMP synthase)라고 불리는 선천적 면역 체계 효소를 억제하면 뉴런이 알츠하이머병의 특징인 피브릴(fibril)로 알려진 다발로 단백질 타우가 축적되는 데 탄력적이 되도록 돕는다는 것을 보여준다 .
노인 인구에서 가장 흔한 두 가지 치매인 전측두엽 치매의 형태.
"우리는 이 항바이러스 경로에 관심이 있는데, 그 이유는 신경퇴행성 치매의 주요 동인으로 나타나는 병원체에 대한 신체의 첫 번째 방어선인 선천적 면역을 조절하는 것이 중요하기 때문입니다. Robert Appel 알츠하이머병 연구소, Burton P. 및 Judith B. Resnick Weill Cornell Medicine의 신경퇴행성 질환 저명 교수.
Gan과 그녀의 동료들은 신경계의 면역 세포인 미세아교세포를 연구했다. 미세아교세포가 비정상적인 타우에 노출되면 세포의 에너지를 생산하는 소기관인 미토콘드리아 에서 DNA 가 세포액으로 누출된다.
이 미토콘드리아 DNA 누출은 면역 체계에 의해 cGAS를 활성화하는 바이러스 침입으로 인식되다. 그런 다음 이 효소는 면역 체계 단백질 유형 I 인터페론(IFN-I)의 지속적인 방출을 유발했다 .
"타우 단백질 다발이 적재되면 실제로 감염이 없을 때 두뇌가 항 바이러스 반응을 시작하도록 속입니다."라고 Gan은 말했습니다. 미세아교세포로부터의 지속적인 IFN-I 신호 는 MEF2C(myocyte enhancer factor 2c) 라는 단백질의 활성을 감소시켰다 . "유전적으로나 약리학적으로 항바이러스 반응을 억제함으로써 우리는 스위치를 켜서 타우 번들로 가득 찬 뇌에서도 정상적인 신경 기능을 지시할 수 있었다."
연구진은 알츠하이머병 마우스 모델에서 실험실 연구를 수행하여 항바이러스 경로를 조사했다. "이 쥐들은 뇌에 비정상적인 타우 축적과 나이가 들면서 악화되는 인지 기능 장애를 가지고 있다 . Weill Cornell Medicine의 연구소. "Tau는 타고난 면역 체계와 인터페론 신호를 활성화하는데 cGAS 효소를 억제하면 꺼집니다."
연구자들은 단일 핵 RNA 시퀀싱을 사용하여 개별 세포에서 유전자 발현을 연구했다. "우리는 전체 게놈에 걸쳐 단일 세포 수준의 변화를 평가할 수 있었고 서로 다른 세포 유형 간의 혼선을 정확히 찾아낼 수 있었다. 즉, 항바이러스 경로의 유전적 삭제 또는 약리학적 억제를 통해 발생한 변화를 확인할 수 있었다."라고 Gan은 말했다.
특히, 이 마우스에서 cGAS 유전자를 제거하면 미세아교세포와 IFN-I의 면역 반응이 약해집니다. 이것은 뉴런과 다른 세포 사이의 연결점인 시냅스의 기능을 보존하고 비정상적인 타우 단백질의 축적과 관계없이 인지 기능 저하로부터 보호합니다.
"cGAS 유전자를 삭제하면 미세아교세포에서 인터페론 신호를 제한함으로써 타우 병리학에 탄력적인 뉴런을 만드는 Mef2c의 기능을 보존할 수 있다. Gan 연구소의 의료 과학. 연구원들은 알츠하이머 환자의 사후 인체 조직 샘플을 사용하여 이러한 생리적 메커니즘이 인간에서 발생한다는 것을 확인할 수 있었다 .
또한 연구원들은 소분자 cGAS 억제제가 MEF2C 활성을 복원하고 비정상적인 타우 단백질을 가진 쥐의 기억 기능을 향상시킬 수 있음을 발견했다. 억제제는 또한 유도 만능 줄기 세포에서 유래한 인간 미세아교세포에서 항바이러스 경로를 조절했다.
Gan은 "추가 연구가 필요하지만 과잉 활성 항바이러스 반응을 억제함으로써 뇌의 회복력 프로그램을 활용하고 질병 발병을 연기하며 치매 환자의 정상적인 인지와 삶의 질을 연장할 수 있을 것"이라고 말했다.
Weill Cornell Medicine의 많은 의사와 과학자들은 외부 조직과 관계를 유지하고 협력하여 과학적 혁신을 촉진하고 전문적인 지침을 제공한다.